胡颍一：雷利度胺的化学特性雷利度胺，沙利度胺的类似物，化学名是3-（4-氨基-1-含氧
1，3-二氢-2H-异吲哚-2-黄色）哌啶-
2，6-土为四。化学式C13H13N3O3,克分子量259.3。
二：雷利度胺治疗多发性骨髓瘤的作用机制雷利度胺通过多种机制抑制骨髓瘤细胞的生长。
1、雷利度胺直接诱导骨髓瘤细胞G1期生长停滞，甚至诱导耐药瘤细胞的凋亡。
2、雷利度胺抑制骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞的黏附，克服细胞黏附诱导的药物抵抗（CAM-DR）。
3、雷利度胺抑制骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞的生物学活性，抑制细胞因子的分泌（IL-6,IL-1β,IL-10,TNFα），这些细胞因子在促进骨髓瘤细胞的生存，生长，药物抵抗，迁移，粘附分子表达等方面发挥重要作用。
雷利度胺抑制LPS（脂多糖）刺激单核细胞分泌TNFα/IL-1β的作用是反应停的几千倍。
4、雷利度胺抑制骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞分泌VEGF（血管内皮生长因子），bFGF（碱性成纤维细胞生长因子），抑制血管新生。
雷利度胺也通过免疫调节作用如增强细胞毒T细胞，NK细胞的作用（分泌IL-2，INF-r）治疗骨髓瘤。雷利度胺还能够抑制破骨细胞的产生。
1、对骨髓瘤细胞的直接作用：MitsiadesN等研究发现雷利度胺诱导骨髓瘤细胞G0/G1期生长停滞与p21上调和/或casepase-8活化介导的凋亡有关。
Fujita等研究显示雷利度胺还通过抑制LPS介导Cox-2和PEG2的产生发挥抗肿瘤作用。Mitsiades还发现雷利度胺能够抑制NF-κb的活性，NF-κb在骨髓瘤细胞的细胞周期调节，细胞生存，抗凋亡，细胞因子的产生发挥重要作用，因此雷利度胺可以通过抑制NF-κb治疗骨髓瘤，并且还发现NF-κb活性受抑制能够增强和恢复对其它化疗药物的敏感性。
Stewart等报告Wnt信号拮抗剂DKK-1与雷利度胺的免疫调节作用有关。
此外雷利度胺还能下调骨髓瘤细胞中β-catenin（β-连锁蛋白）的表达。β-catenin作为Wnt信号传导通路中的重要成员，与骨髓瘤侵袭和转移有关。
2、抗血管新生作用：雷利度胺通过对内皮细胞功能的多种抑制作用来抑制血管新生和转移：发现雷利度胺以剂量依赖的方式持续地抑制动脉环血管芽和内皮细胞索带的形成。
还发现雷利度胺抑制钙粘蛋白
5，β-连环蛋白，CD3
1，黏附功能蛋白之间的结合（它们对内皮细胞索带形成发挥重要作用）。
研究还发现雷利度胺抑制VEGF诱导的PI3K-Akt（磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B）信号途径，该途径调节粘连结合的形成。也可以通过影响生长因子诱导的Akt磷酸化来抗血管新生。
3、免疫调节作用：雷利度胺比沙利度胺能更有效地刺激T细胞增殖，减少肿瘤坏死因子（TNF-a）和白介素-6的产生。
雷利度胺刺激T细胞增殖的作用是沙利度胺的50-2000倍。增加白介素-2及IFN-γ的产生是反应停的50-100倍。
研究发现雷利度胺对LPS刺激的单核细胞有抗炎作用（减少TNF-а的产生），对抗-CD3刺激的T细胞有共刺激作用（促进T细胞增殖及促炎性细胞因子产生），增强NK细胞抗瘤细胞的细胞毒作用。
该研究还发现雷利度胺强烈地抑制T调节细胞的增殖和抑制功能。
抑制IL-2介导的FOXP3阳性CTLA-4阳性CD25(高)CD4+T调节细胞，雷利度胺通过这种机制可能会克服肿瘤患者的肿瘤特异性免疫的屏障。
CD1d-限制性自然杀伤细胞（iNKT）是抗肿瘤免疫反应中重要的免疫调节细胞，进展性多发性骨髓瘤由于iNKT细胞的数量和功能的缺陷阻碍了它的抗肿瘤作用。
CD1d-限制性iNKT细胞系产生大量的抗肿瘤细胞因子Th1，具有强大的抗骨髓瘤细胞的细胞毒作用。
雷利度胺通过增加Th1细胞因子和减少Th2细胞因子从而增强iNKT细胞系的Th1极化作用。
图1.CC-5013对骨髓瘤细胞和骨髓微环境的作用机制：骨髓血管骨髓基质细胞骨髓瘤细胞
(A)骨髓瘤细胞G1期生长停滞和凋亡。
(B)骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞的黏附减少。
(C)细胞因子活性减弱。
(D)骨髓细胞因子产生减少.
(E)血管新生减少。
(F)诱导宿主抗骨髓瘤反应。
骨髓瘤细胞图2雷利度胺抗骨髓瘤可能的作用机制生长生存迁移药物抵抗迁移抑制血管新生抑制破骨细胞抑制MM细胞粘附雷利度胺增强NK细胞/NK细胞活性凋亡/生长停滞抑制细胞因子分泌.
(A)雷利度胺直接诱导肿瘤细胞的凋亡和/或生长停滞。
(B)通过CD28/NF-AT2途径增强NK细胞和/或NK细胞活性。
(C)抑制骨髓瘤细胞与骨髓微环境的黏附；
(D)抑制血管新生。
(E)抑制破骨细胞形成。
(F)抑制细胞因子分泌。
三：雷利度胺治疗多发性骨髓瘤：40年来，MP方案是不进行造血干细胞移植骨髓瘤患者的标准治疗方案。近10年，发现新药能够有效治疗复发难治性多发性骨髓瘤。两项MP加入反应停治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的临床实验显示MPT的治疗效果优于MP，但毒性增加。
NCICCTG（加拿大国家癌症中心临床实验组）进行的Ⅱ期临床试验（MY11）使用雷利度胺联合马法兰治疗新诊断的多发性骨髓瘤患者，目的是确立耐受性，积累有效性的资料。期望MY11有助于明确药物使用的剂量水平，为开展的Ⅲ期临床试验做准备，明确雷利度胺的最佳使用剂量及在联合治疗中获得的最大效果。
雷利度胺联合MP治疗多发性骨髓瘤的另一项研究是来自GIMEMA-Italian多发性骨髓瘤网的报告：54例患者纳入试验，马法兰0.18mg/kg/d至0.25mg/kg/dd1-4，强的松2mg/kg/dd1-4，雷利度胺5-10mgd1-2
1，28天一个周期，9个周期后单用雷利度胺维持，同时服用阿斯匹林预防血栓。
结果为马法兰最大耐受剂量是0.18mg/kg/d，雷利度胺10mg/d。服用最大耐受剂量的患者81%获得PR（包括PR）以上的疗效，47.6%获得了VGPR，23.8%获得了CR。
1年EFS92%，OS100%。3级毒副反应见于中性粒细胞减少(38.1%)，血小板减少(14.2%)，引起发热的中性粒细胞减少(9.5%)，血管炎(9.5%)，血栓(4.8%)；4级副反应主要是中性粒细胞减少(14.2%)，血小板减少（9.5%）。MPR有望成为老年骨髓瘤患者的一线治疗方案。
两项随机，双盲，多中心临床试验比较之前至少接受过一次治疗的多发性骨髓瘤患者分别接受LD（雷利度胺，地塞米松）和PD（安慰剂，地塞米松）的有效性和安全性的研究。LD组口服雷利度胺25mg/dd1-2
1，d22-28口服安慰剂，28天一个周期，地塞米松40mg/d，d1-4，9-1
2，17-20(4个周期以后改为40mgd1-4)，治疗持续至疾病进展。
根据雷利度胺毒性的程度，剂量可逐渐递减至15mg，10mg，5mg。
第一项试验的结果：LD组（170例）和PD组（171例）中位TTP分别为37.1个月和19.9个月（P0.001）。
CR率8%和1%，PR44%和16%，ORR53%和16%（P0.001）。
第二项试验的结果：LD组（176例）和PD组（175例）中位TTP分别为NE和20个月（P0.001）。
CR率8%和1%，PR43%和19%，ORR为51%和19%（P0.001）。2项试验中LD和PD组3级以上中性粒细胞减少分别为21.1%和2.9%；血小板减少10.2%和5.5%，贫血9.4%和3.5%，心房颤动2.9%和0.9%，腹泻2.3%和0.6%，便秘2%和0.3%，疲惫6.1%和3.8%，无力4%和4.6%，发热1.2%和2.3%肺炎被6.4%和5.2%高钙血症7.6%和7.5%，低钙血症3.7%和1.5%，低钾血症2.9%和1.4%，肌无力5.2%和2.9%晕厥2%和0.9%，神经病变2%和0.6%，抑郁2.6%和1.7%，精神错乱1.7%和2.3%，血管病2.6%和2.3%，深静脉血栓6.9%和2.9%，肺栓塞3.2%和0.9%。
两项研究的患者概况（表
1）第一项研究第二项研究LDN=170PDN=171LDN=176PDN=175患者的临床特点年龄64（36-86）62（37-85）63（33-84）64（40-8
2）性别男性女性102（60%）68（40%）101（59%）70（41%）104（59%）72（41%）103（59%）72（41%）人种白人其它134（79%）36（21%）143（84%）28（16%）172（98%）4（2%）175（100%）0（0%）ECOG评分0-1151（89%）163（95%）150（85%）144（82%）D-S分期ⅠⅡⅢ2%31%67%2%31%67%6%28%6555%33%63%肌苷（mg/dl）中位范围1.00.4-2.61.00.5-2.40.90.3-2.30.90.5-2.3β2微球（mg/L）中位范围3.71.1-453.31.3-15.23.41.0-14.43.31.3-25.3之前接受治疗1次≥2次38%62%37%63%32%68%33%67%既往治疗方案干细胞移植60%60%56%54%反应停42%46%30%38%地塞米松80%70%66%69%硼替佐咪11%12%5%4%马法兰34%31%56%52%阿霉素55%52%56%57%两项研究的有效性分析（表2）第一项研究第二项研究LDN=170PDN=171LDN=176PDN=175TTP有效病例115（68%）61（36%）133（76%）78（45%）中位TTP(周)95%CI37.1[2
8，NE]19.9[16，22]NE20[19.9，21.6]P值0.00010.0001有效率CR例数（率）14（8）1（1）14（8）1（1）PR例数（率）76（44）27（16）76（43）33（19）ORR例数（率）90（53）28（16）90（51）34（19）P值0.00010.0001疗效标准：EBMT/
标签：雷利度,骨髓瘤,多发性
